一种用于可控药物释放的有前景的工具

目前，对新型药物递送系统（DDS）的需求显著且持续增长。其主要目标是利用合适的载体来提高药物稳定性、延长释放时间，并将药物递送到靶部位。在众多DDS中，因为可提供非侵入性途径，并能最大限度地减少多种副作用，经皮递送和局部递送系统是最有前景的活性物质递送工具之一。DDS应由能固定药物、并在靶部位以可控和持续方式释放药物的聚合物基质组成。此类系统可用作经皮贴剂、植入物或可注射支架等。基于聚氨酯（PU）的基质孔隙率可调、生物相容性好、易于化学修饰，是聚合物-纳米载体杂化系统的理想候选材料。

聚酰胺-胺树枝状大分子（PAMAMs）是药物递送领域研究最为深入的载体之一，也用于靶向和经皮递送。PAMAMs结构高度分支、单分散、具有一个中心核以及表面众多官能团、精确的球形形状和可预测的分子量。PAMAM树枝状大分子的支化结构、多价性、树枝单元之间的自由空间，加之其良好的生物相容性和生物利用度，已成为有应用前景的纳米药物载体。药物可与树枝状大分子载体的表面偶联或包裹在树枝状大分子的空腔内部。将疏水性物质包裹在树枝状大分子的空腔内，可以保护这些物质，并使其可控释放。由于表面阳离子电荷不同，不同代数（Gn）的PAMAM树枝状大分子在颗粒形状和尺寸、功能、空腔大小、毒性方面存在差异。PAMAM G2不具备完善的球形结构或足够大的空腔用于包埋客体分子。相比之下，G3以上更高代数的PAMAMs空腔较大，但细胞毒性和合成成本也更高。随着代数增加，末端伯胺基团的密度升高，PAMAM树枝状大分子对正常细胞和癌细胞的细胞毒性增强。研究表明，末端胺基可通过静电相互作用与细胞膜结合，导致细胞膜不稳定和损坏。此外，PAMAM树枝状大分子具有内部自由体积，且该体积随树枝状大分子的代数增加而增大。这些由灵活且不断重新排列的分支形成的动态空腔，使高代数PAMAM树枝状大分子能包裹更多的小分子。树枝状大分子的结构性质解释了高代数容量增加，同时也解释了它们对膜更强的负面影响，这种负作用限制了其在生物医学领域的直接应用。研究结果表明，PAMAM G3树枝状大分子在空腔大小和细胞毒性之间提供了最佳平衡。

尽管PAMAM树枝状大分子作为药物载体已被广泛研究，但将PAMAM G3整合到用于药物固定的多孔泡沫结构中是一种新的解决方案。获取此类泡沫材料的第一种方法在作者的专利PL247079B1中有所描述，其中使用了50wt%的PAMAM G3树枝状大分子。PAMAM G3的平均直径约为3.6 nm，足以实现对DOX等药物分子的高效包埋，同时保持与多元醇组分的良好互溶性。关于PAMAM–DOX复合物的抗癌活性研究表明，通过静电作用或包埋机制可提高细胞摄取效率，并增强对癌细胞的细胞毒性。但其生物医学应用受到树枝状大分子相关细胞毒性、药物快速释放以及对药物扩散控制不足的限制。前期的研究大多数主要集中在游离的PAMAM-阿霉素（DOX）复合物上，而非通过树枝状大分子修饰的固态递送系统。在对人类永生化角质形成细胞（HaCaTs）和人类鳞状细胞癌SCC-15细胞系进行的体外生物学研究表明，含有50%PAMAM G3的聚氨酯可释放抗癌药物DOX，但所研究的体系细胞毒性过高。此外，前期的研究主要集中在树枝状大分子负载量高（例如50 wt%）的系统上，而未系统评估改变PAMAM分数对其结构、粘弹性特性和药物释放能力的影响。由于PAMAM树枝状大分子是所有成分中最昂贵的一种，因此，在确保结构稳定性和治疗功能性的基础上，采用最小有效用量至关重要。

系统性抗癌治疗会引起多种副作用，因此局部给药释放系统在这一领域可发挥重要作用。波兰Rzeszow理工大学、Bialystok理工大学、核化学与技术研究所的Łukasz Stanisław Uram等在本研究中，制备了具有不同含量PAMAM G3的聚氨酯树枝状大分子泡沫材料，评估了其封装和释放模型抗癌药物DOX的能力、以及体外对正常细胞和癌细胞的生物相容性和有效性。作者采用基于甘油的聚醚多元醇和蓖麻油作为共组分制备了含有10–50 wt% PAMAM G3的PU–PAMAM泡沫材料。结构和流变学分析表明，含20 wt%（质量分数）PAMAM G3的泡沫材料具有良好的多孔结构，而更高含量（≥30%）则导致细胞形状不规则、孔隙合并以及细胞壁变薄，且结构完整性逐渐丧失。流变蠕变-恢复测量证实：适量的掺入PAMAM G3（≤20 wt%）提高了瞬时弹性模量和延迟弹性模量（E1≈130–140 kPa；E2≈80 kPa），并增强了弹性恢复能力，这说明提高了交联密度且增强了泡沫材料的稳定性。进一步增加树枝状大分子含量（30–50 wt%）会使这些参数下降，且粘弹顺从性增加，这表明这些泡沫材料的结构更柔软、稳定性更低。随着PAMAM G3含量增加，DOX的负载能力和包封效率均有所提高，在PAMAM G3含量为30–40 wt%时分别达到最大值35%和51%。研究发现，含有20 wt% PAMAM G3的系统表现出最持久的DOX释放曲线。累积释放分析和动力学建模显示，随着PAMAM含量增加，释放机制从低含量时PAMAM的扩散控制释放转变为高负载量时的突释。值得注意的是，含有10–20 wt% PAMAM G3的系统具有对鳞状细胞癌（SCC-15）的选择性抗癌作用，与非癌人角质形成细胞（HaCaT）相比效果显著。此外，它们释放的DOX能有效杀死癌细胞。总体而言，含有10–20 wt% PAMAM G3的PU–PAMAM泡沫系统在结构稳定性、可控药物释放和细胞相容性方面达到了最佳平衡。因此，这些材料作为药物递送系统（DDSs）中的被动载体具有应用前景，如局部植入物、抗癌贴片或生物活性伤口敷料等。

The Optimal Amount of PAMAM G3 Dendrimer in Polyurethane Matrices Makes Them a Promising Tool for Controlled Drug Release Polymers, 18, 135, 2026